En Hispaniola (La Española) obtiene una « encomienda » de indios, consagrándose en un primer tiempo a los trabajos agrícolas, después será ordenado sacerdote en 1510, el primero en América.
Los postulados dominicanos opuestos a la « encomienda », en razón de los abusos cometidos hacia los indios, no logran sin embargo cambiar la opinión de Fray Bartolomé quien depende de esta institución.

Con Pánfilo de Narváez él llega a Cuba donde recibe el cargo de capellán y una « encomienda » de indios que envía a trabajar en las minas de oro y los campos.

Pero poco a poco, Bartolomé de Las Casas toma conciencia de la injusticia del sistema de la « encomienda » y decide combatirlo. Considera que los únicos propietarios del Nuevo Mundo son los indios y que los españoles no debían ir más que con el objetivo de convertir a los indígenas en la fe.

Esta toma de conciencia lo lleva a rechazar todas sus « encomiendas » y a comenzar una campaña por la defensa de los indios, demostrando los aspectos negativos de ese sistema.
Su proyecto está dirigido primero al rey Fernando y a continuación al cardenal Cisneros, quien lo nombrará « Protector de los Indios » en 1516.

A la muerte del cardenal, Fray Bartolomé de Las Casas prosigue su tarea con el nuevo rey, Carlos I (Carlos Quinto).

Los abusos de los funcionarios son denunciados públicamente, lo que le vale la enemistad de numerosos administradores, más particularmente de miembros del Consejo de Indias, presidido por el Obispo Juan Rodríguez de Fonseca.

La idea de Las Casas era una colonización pacífica de las tierras americanas por los paisanos y los misioneros. Es con este objetivo que viene a América en 1520, donde Carlos I (Carlos Quinto) le concede el territorio venezolano para poner en práctica sus teorías.

La nueva fórmula es experimentada con poco éxito porque durante una ausencia de Bartolomé de Las Casas, los indios aprovecharon para masacrar un buen número de colonos. El desastre de la experiencia de Cumaná va a motivar su entrada en la orden de los Dominicanos, comenzando un retiro que duró 16 años.

Este tiempo no logrará ahogar sus teorías contra la « encomienda » y la esclavitud de los indios. Curiosamente, Fray Bartolomé permanecía en favor de la esclavitud de los negros.
Continúa entonces sosteniendo que todas las guerras contra los indios son injustas, enfrentando a los otros teólogos, entre ellos fray Francisco de Vitoria.

En varias ocasiones solicita autorización de sus superiores para ir a defender sus ideas delante del Consejo de Indias. Pero el fracaso de Cumaná lo ha desacreditado.

En 1535, parte hacia el Perú pero su barco naufraga cerca de las costas de Nicaragua donde enfrenta al gobernador Rodrigo de Contreras denunciando el envío de esclavos indios al Perú.

El año siguiente, se va a Guatemala para continuar su lucha y poner en marcha un proyecto de conquista pacífica llamado la "Vera Paz". Entre 1537-1538 la cristianización de la zona es obtenida de manera pacífica, reemplazando la « encomienda » por un tributo pagado por los indios.

En 1540 regresa a la península, convencido de que es en la Corte de España que hay que ganar la batalla en favor de los indios.
Dos años más tarde, el Consejo de Indias escucha las teorías de Las Casas, discurso que hará gran impresión sobre Carlos I. El 20 de noviembre de 1542 son publicadas las « Leyes Nuevas » que restringen las « encomiendas » y la esclavitud de los indios.

Es en esta época que Fray Bartolomé de Las Casas escribe su obra principal: la "Brevísima relación de la destrucción de las Indias", en la cual acusa a los descubridores del Nuevo Mundo de toda clase de crímenes y abusos.

A su aparición, la obra es considerada como escandalosa y exagerada. Ella es publicada ilegalmente en 1552 y obtendría mucho éxito en el curso del siglo XVII, volviéndose una referencia lors de la « Leyenda Negra » contra el Imperio Español.

En 1543 Las Casas renuncia al obispado de Cuzco pero acepta el de Chiapas donde el rey de España le pide poner en práctica sus teorías.
Su llegada a Chiapas no es muy calurosa, considerado por los colonos como el responsable de la aparición de las « Leyes Nuevas ».

Sobre las tierras americanas escribe un « manual de confesión » donde previene que antes de toda confesión, el penitente deberá liberar los esclavos que tuviese en su posesión. Estas medidas van a ser el origen de numerosos problemas, que en 1546, lo obligan a irse a México donde continuará la misma política.

Sus doctrinas son rechazadas por una junta de prelados. Este rechazo unánime lo conduce a embarcarse en Vera Cruz hacia España. Se retira al convento de San Gregorio en Valladolid.
En el transcurso de los años 1550-1551 tienen lugar importantes discusiones sobre la legitimidad de la conquista entre Las Casas y Juan de Ginés Sepúlveda, de las cuales el segundo saldrá vencedor.